奥氮平或利培酮辅助治疗双相障碍，症状缓解后何时停药？

非典型抗精神病药物辅助锂盐或丙戊酸钠，治疗急性躁狂是有效的。

症状缓解后，持续的辅助治疗能减少躁狂复发，但究竟持续多长时间对患者是最有益的呢？

由于许多非典型抗精神病药物会引起体重增加和代谢综合征，除非持续的获益大于风险，否则就应该适时的停止。

本研究表明，症状缓解后辅助治疗持续24周是最有益的，超出此时间的利培酮治疗不会降低复发风险，至于奥氮平会不会降低复发率仍不明晰，体重增加的风险需要权衡。

双相Ⅰ型障碍中部分患者会经历躁狂急性发作，一般情况下使用心境稳定剂（锂盐或丙戊酸钠）合并非典型抗精神病药物治疗是有效的。各种指南建议，为减少复发的风险需要持续服用心境稳定剂。此外，还有研究证明，持续的非典型抗精神病药物也可以减少复发风险，但它的持续时间尚不清楚。

之前研究的生存曲线表明，安慰剂组大多数的复发发生在6个月内，这是否意味着非典型抗精神病药物主要在前6个月内发挥作用？持续治疗超过6个月又会带来什么？

本研究旨在评估非典型抗精神病药（利培酮或奥氮平）不同持续治疗时间（24周或52周）的有效性及对复发率的影响。另外，还需要分析52周的超时治疗是否具有额外的收益。

1  设计和方法

被试来自于加拿大和巴西的17家情绪和焦虑治疗中心，≥17岁并符合以下条件：①诊断为Ⅰ型双相障碍；②之前12周的治疗中使用心境稳定剂（锂盐或丙戊酸钠）合并非典型抗精神病药物（利培酮或奥氮平）；③躁狂或混合症状缓解至少2周，但不超过6周。

患者被随机分成三组：0-weeks组前两周逐渐减少并停用利培酮或奥氮平，剩余50周服用安慰剂；24-weeks组是指接受利培酮或奥氮平24周，在随后2周逐渐减少，剩余26周安慰剂；52-weeks组是持续利培酮或奥氮平52周。

在治疗期内所有患者的心境稳定剂（锂盐或丙戊酸钠）保持不变，血清水平锂盐0.6–1.2 mmol/L，丙戊酸钠350–830 μmol/L。利培酮剂量1-6mg/d，奥氮平5-25mg/d，除了苯二氮卓类及抗帕金森药物外，患者不允许接受其他任何药物。

8周时进行第一次评估，以后每隔4周评估一次直至实验结束。评估工具包括YMRS， HAMD-21，MADRS，CGI-BP，CGI-S，CGI-I。

主要结果是至任一情绪复发时间：①YMRS评分≥15；②HAMD-21≥15或自杀项目评分≥3；③CGI-S评分≥3；④因情绪问题住院；⑤自杀或自杀企图。次要结果为至躁狂、抑郁发作时间及停药率。

2   结果

159例患者中，0周组52例，24周组54例，52周组53例。34例患者（21%）中途退出（三组人数分别为8,14,12例）。

主要结果：出现复发事件0周组39例（抑郁25例，躁狂14例），24周组29例（抑郁23，躁狂6），52周组29例（抑郁22，躁狂7）。

Kaplan-Meier累计发病率曲线表明，52周组与24周组的至复发时间类似，但都显著长于0周组。

调整后的Cox分析显示，24周组的至复发时间与0周组的比值（HR）是0.53(95%CI: 0.33,0.86;P=0.01)，52周组与0周组HR为0.63(95%CI:0.39,1.02;P=0.06),52周组与24周组HR为1.18(95%CI:0.71,1.99;P=0.52)。

Kaplan-Meier曲线显示的发病率52周组与24周组相同65%，0周组为87%。

次要结果：共有27例患者躁狂发作，70例患者抑郁发作。24周组和52周组的至躁狂发作时间要长于0周组，但是24周组达到统计学差异(HR:0.30,95%CI:0.12,0.80;P=0.02)，52周组未见显著性差异(HR:0.43,95%CI:0.17,1.09;P=0.08)。此外，52周组的时间要短于24周组，但无统计学意义(HR:1.41,95%CI:0.47,4.25,P=0.54)。

至抑郁发作时间24周组和52周组都长于0周组，但无统计学意义(HRfor 24-weeks vs 0-weeks groups:0.65;95%CI:0.37,1.15,P=0.14.HR for 52-weeks vs0-weeks groups:0.73;95%CI:0.41,1.29,P=0.28)。24周组与52周组时间类似(HR:1.11;95%CI: 0.62,2.01,P=0.72)。

任何临床原因导致的停药时间方面，24周组与52周组都要长于0周组，但只有24周组达到显著性水平(HR:0.54,95%CI:0.34,0.86,P=0.01)。24周组与52周组类似(HR:1.22,95%CI:0.74,1.99,P=0.44)。

奥氮平组，至任一情绪复发时间，24周组和52周组要长于0周组，但只有52周组达到统计学差异(HR:0.23,95%CI:0.09,0.59,P=0.003)。52周组时间长于24周组，但无统计学意义。

利培酮组，至任一情绪复发时间，24周组要长于0周组，但无统计学意义(HR:0.57,95%CI:0.31,1.05,P=0.07)。令人意外的是，52周组时间与0周组类似，都短于24周组(HR:1.85,95%CI:1.00,3.41;P=0.05)。

不良反应：唯一严重不良反应发生在52周组，肺炎导致死亡，现场调查与实验药物无关。其他不良事件的发生率三组类似。

体重方面，52周组体重增加最多(3.2kg,P=0.01)，0周组减少0.2kg，24周组减少0.1kg。奥氮平组0周、24周、52周体重变化分别为：-0.7kg、-0.2kg、+5.6kg，利培酮组分别为+0.3kg、无变化、+1.3kg。

52周、0周、24周组的体重增加≥7%的人数比例分别为25%、12%、15%，奥氮平组内三组比例分别为35%、5%、14%，利培酮组分别为17%、17%、15%。

血糖、胆固醇或甘油三酯水平在所有组别类似。

3   结论

比较非典型抗精神病药持续治疗时间对双相Ⅰ型障碍患者维持治疗的不同影响，本研究尚属首次。

最主要的研究结果如下：⑴非典型抗精神病药物持续治疗24周，至任一情绪复发时间比0周组显著延长；⑵持续52周治疗比0周治疗的至复发时间有延长趋势；⑶24周组与52周组的至复发时间类似，但是，分组分析显示，超过24周治疗利培酮和奥氮平的效果不同。另外，52周组患者的体重比24周增加更多。

这些数据表明，超过24周的持续辅助治疗给患者带来的是额外的不良事件而非治疗效果。

文献索引LN Yatham,et al. Optimal duration of risperidone or olanzapine adjunctive therapy to mood stabilizer following remission of a manic episode: A CANMAT randomized double-blind trial. Molecular Psychiatry advance online publication, 13 October 2015; doi:10.1038/mp.2015.158

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